George Zhou hadde tatt folat i seks uker, men blodårene hans så ikke ut til å forbedre seg mye. Så hvor var problemet?

George er 72 år i år. For tre år siden tok han en koronar angiografi. Rapporten viste aterosklerotisk innsnevring av koronararteriene. Han tok de foreskrevne medisinene regelmessig, og blodtrykket holdt seg ganske stabilt. Når han gikk for lenge, ville brystet hans føles stramt. Etter en kort hvile lettet det. Han tenkte aldri så mye over det. Denne gangen viste kontrollrapporten hans ett ekstra tall: homocystein, 16,8 μmol/L. Folatnivået hans var også på den lave siden. Legen foreslo at han skulle legge til folattilskudd.

Seks uker senere dro George tilbake for en oppfølging. Homocysteinet hans hadde falt, og tettheten i brystet under gange skjedde sjeldnere. Han var fornøyd. Til slutt, tenkte han, hadde han funnet den rette retningen. Så sa legen noe under besøket. "Du føler deg bedre. La oss nå se om elastisiteten til blodårene dine har blitt bedre."

George frøs. "Vent litt. Hvis tallet ble bedre, burde ikke kroppen min forbedres samtidig?"

52 pasienter med koronar hjertesykdom: Folat endret FMD

I juli 2001 publiserte *ATVB* en studie som så på akkurat dette problemet. Studien inkluderte 52 pasienter med koronarsykdom. Den brukte en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert crossover-design. Deltakerne tok 5 mg folat hver dag i seks uker. Forskerne fokuserte på ett hardt endepunkt: strømningsmediert dilatasjon, eller FMD. FMD brukes til å vurdere vaskulær endotelfunksjon. Endotelet er den tynne indre slimhinnen i blodårene, og den hjelper til med å kontrollere hvor godt blodårene slapper av. Etter folatbehandling økte plasmafolatnivåene (P < 0,001), homocystein falt med 19 % (P < 0,001), og MKS ble også bedre (P < 0,001). Folat gikk opp. Homocystein gikk ned. Vaskulær funksjon forbedret.

Så langt høres historien rett ut. Men det var ett stort problem i dataene. Graden av FMD-forbedring hadde ingen korrelasjon med graden av homocysteinreduksjon.

Homocystein gikk ned, men det var ikke hele historien

Den vanlige forklaringen er slik: forhøyet homocystein kan skade det vaskulære endotelet. Folat hjelper til med å metabolisere homocystein, så blodårene skal naturlig føles bedre. Men ATVB-studien antydet at bildet ikke var så enkelt. I studien senket folat homocystein. Men MDA endret seg ikke, og heller ikke TAOC. MDA reflekterer lipidperoksidasjon, mens TAOC reflekterer total antioksidantkapasitet. Plasmanivåmarkører for oksidativt stress beveget seg med andre ord ikke. Hvis fallet i homocystein var årsaken til at folat forbedret vaskulær funksjon, burde forbedringen i FMD ha fulgt med fallet i homocystein. Dataene støttet ikke denne antagelsen. Forskerne innså at den gamle veien ikke var nok til å forklare hva de så.

5-MTHF gikk inn i blodåren - og handlet raskt

Forskerne kjørte deretter et andre eksperiment. Ytterligere 10 pasienter med koronar hjertesykdom fikk 5-metyltetrahydrofolat, eller 5-MTHF, direkte gjennom intraarteriell infusjon med en dose på 50 μg/min. Dette omgikk oral absorpsjon og levermetabolisme. Det aktive folatet ble levert rett til den lokale blodåren. FMD forbedret (P < 0,001). Så målte de homocystein igjen. Overraskende nok endret det seg ikke (P = 0,47). Homocystein falt ikke, men vaskulær dilatasjon ble bedre. Dette funnet pekte på en uavhengig vei: 5-MTHF kunne virke direkte på endotelet. Forskerne vendte deretter oppmerksomheten mot intracellulært superoksid. Superoksid er en type reaktive oksygenarter. Når for mye av det bygges opp inne i cellene, reagerer det med nitrogenoksid og forbruker det. Blodkarrelaksasjon avhenger av nitrogenoksid for å overføre signalet. Når dette signalet er oppbrukt, blir fartøyets respons treg. Endotelet kontrollerer vaskulær avslapning. Nitrogenoksid bærer avslapningssignalet. Superoksid bruker det signalet. Blodåren reagerer da et skritt for sent.

Oksidativt trykk inne i cellen var den skjulte variabelen

In vitro-eksperimentene gjorde ledetråden mye klarere. Homocystein induserte en økning i superoksid inne i endotelceller. Når 5-MTHF ble lagt til, forsvant den økningen (P < 0,001). De kliniske observasjonene og celleeksperimentene stemte til slutt. 5-MTHF ventet ikke på at homocystein skulle falle. Det påvirket direkte endotelfunksjonen. Ved å redusere intracellulært superoksid hjalp det nitrogenoksid til å fortsette å gjøre jobben sin. Forskerne foreslo flere mulige mekanismer: direkte fjerning av superoksid, økning av nitrogenoksid produsert av eNOS, eller reduksjon av superoksid generert av eNOS selv. Hvilken vei som dominerer i menneskekroppen trenger fortsatt mer forskning. Men retningen ble mye mer spesifikk: Verdien av folat er ikke begrenset til Hcy-tallet i plasma. En del av effekten kan skje inne i endotelceller.

Det er en konverteringsbarriere mellom vanlig folat og aktivt folat

Når folat tas oralt, kan det ikke umiddelbart brukes som 5-MTHF. Vanlig syntetisk folsyre må gjennom flere metabolske trinn før den blir den aktive formen som vanligvis brukes av kroppen. Et nøkkelenzym i denne prosessen er MTHFR. MTHFR-genpolymorfismer er vanlige i den kinesiske befolkningen. Data fra kinesiske Han-voksne publisert i *PLoS ONE* i 2013 viste regionale forskjeller i frekvensen av den homozygote TT-mutasjonen på C677T-stedet. For personer som trenger å håndtere homocysteinnivåer, kan effektiviteten til dette enzymet sterkt påvirke hvor godt vanlig folsyre omdannes til sin aktive form. Det er derfor formen betyr noe.

Aktivt folat kan omgå MTHFR-trinnet og gå inn i ett-karbonmetabolismesyklusen i form av 5-MTHF. For personer med lavere MTHFR-metabolsk effektivitet, hjelper denne veien folatet til å nå dit det er ment å gå. Blant råvarer på markedet som gir kalsiumsaltformen av 6S-5-MTHF, er Magnafolat ett alternativ. Som et aktivt folatråmateriale av kalsium 6S-5-metyltetrahydrofolat, unngår det det MTHFR-avhengige trinnet som er involvert i å konvertere vanlig folsyre til 5-MTHF. For personer som trenger å håndtere folatstatus og homocysteinnivåer under veiledning av en lege eller ernæringsfysiolog, blir råvarens form en nøkkelvariabel.

Supplementeringslogikken har endret seg. Markørene vi ser på bør også endres.

I årevis fokuserte diskusjoner om folat og kardiovaskulær helse nesten utelukkende på homocystein. Forhøyet Hcy er assosiert med kardiovaskulær risiko, og folat deltar i metabolismen. ATVB-studien presset diskusjonen et lag dypere. Forbedring i vaskulær endotelfunksjon kan vises før homocysteinet har kommet helt ned, og det kan skje gjennom veier utover selve homocysteinet. Når vi ser på kardiovaskulær helse, trenger vi mer enn ett tall. Folatnivå, homocystein, underliggende sykdommer, medisinbruk, nyrefunksjon, blodtrykk, blodlipider og mulige MTHFR-relaterte metabolske forskjeller kan alle forme tilskuddsstrategien. Aktivt folat gir en annen vei, men den erstatter ikke klinisk behandling. Aktive folatråvarer som kalsium 6S-5-MTHF, inkludert Magnafolat, gir grunnlag for å velge en form som er nærmere det menneskekroppen kan bruke. De kan tjene som referanse på råvareutvalgsnivå, men de skal ikke forstås som en sykdomsintervensjonsplan. Den grensen må være klar.

George endret det han ga oppmerksomhet til

Senere, etter legens råd, sluttet George å se på folattilskudd gjennom et enkelt tall. I stedet begynte han å spore en gruppe indikatorer. Tre måneder senere, ved hans oppfølgingsbesøk, holdt homocysteinet seg på et lavere nivå. Legen flyttet fokus for evaluering til blodtrykk, blodlipider, treningstoleranse og endotelfunksjon. George fikk det til slutt. Tallene på en kontrollrapport er ikke hele kartet.

Det neste laget av folats verdi er inne i cellen

What the ATVB study added was a deeper explanation. Folats forbedring av endotelfunksjonen hos pasienter med koronar hjertesykdom er relatert til homocysteinmetabolisme, men den bør ikke reduseres til en enkelt årsak-og-virkningskjede. 5-MTHF improved FMD and reduced superoxide inside endothelial cells. That gives active folate another cell-level explanation for its role in vascular health. For the general population, under professional guidance, folate form, metabolic capacity, and follow-up markers should be reviewed together. Aktive folatråvarer som kalsium 6S-5-MTHF, inkludert Magnafolat, gir en form som er nærmere det kroppen kan bruke og kan hjelpe til med å håndtere folat ernæringsstatus. Any supplementation decision still has to come back to individual assessment.

Referanser

[1] Doshi S.N., McDowell I.F.W., Moat S.J., et al. Folat forbedrer endotelfunksjonen ved koronararteriesykdom: en effekt mediert av reduksjon av intracellulært superoksid[J]. *Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology*, 2001, 21(7): 1196–1202. doi:10.1161/hq0701.092000.

[2] Yang B., Liu Y., Li Y., et al. Geografisk distribusjon av MTHFR C677T, A1298C og MTRR A66G genpolymorfismer i Kina: Funn fra 15 357 voksne av Han-nasjonalitet[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi, et al. Biologiske egenskaper og anvendelser av folsyre og 5-metyltetrahydrofolat. *China Food Additives*, 2022, utgave 2.

Risikovarsel

Magnafolat leveres kun som en aktiv folatråvare av kalsium 6S-5-metyltetrahydrofolat. Det er ikke ment å gi diagnostiske eller behandlingsråd direkte til forbrukere. Enhver beslutning om folattilskudd bør tas under veiledning av en kvalifisert lege eller ernæringsfysiolog.

Personen som er beskrevet i denne artikkelen er en fiktiv sak, som kun brukes for å hjelpe lesere med å forstå den vitenskapelige mekanismen. Historiedetaljene og dataene faller innenfor vanlige kliniske referanseområder. Årsaksdiskusjonen i denne artikkelen er begrenset til konklusjoner støttet av den siterte litteraturen og utgjør ikke et løfte om effekt for noe produkt.