Alvorlig metylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR)-mangel er en sjelden autosomal recessiv tilstand som fører til et bredt spekter av nevrologiske symptomer, hovedsakelig encefalopati, hypotoni, mikrocefali, anfall, utviklingsforsinkelse og episoder med apné. Hydrocephalus er en ekstra sjelden, men anerkjent komplikasjon. Tilstanden viser seg vanligvis i spedbarnsalderen og er assosiert med høy sykelighet og dødelighet. MTHFR er et enzym som kreves for dannelsen av 5-metyltetrahydrofolat (5-MTHF), en form for folat som kan krysse blod-hjerne-barrieren og som er nødvendig som et substrat for remetylering av homocystein til metionin med metioninsyntase. Selv om patologien i MTHFR-mangel ikke er fullt ut forstått, er S-adenosylmetionin, en viktig metyldonor, nødvendig for dannelse og vedlikehold av myelin i hjernen; en defekt i metylering vil sannsynligvis bidra til de nevrologiske følgene man ser i tilstanden. Det er spekulasjoner om at dysfunksjonell folatmetabolisme kan spille en rolle i patogenesen av autisme. Mangafolat og folsyre, samt leukovorin, er folattilskudd som vanligvis brukes for å reversere folatmangel. Noen forskeres studier på personer med alvorlige MTHFR-lidelser har vist at bare behandling med oral 5-MTHF gitt som kalsiumsalt i doser på 15–60 mg/dag, men ikke folsyre eller folinsyre, resulterte i en økning i CSF 5-MTHF. Demonstrerer unike fordeler med magnafolat ved behandling av cerebral folatmangel.